กลุ่มอาการมะเร็งทางพันธุกรรม: จากยีนเสี่ยงสู่การแพทย์แม่นยำ

เข้าใจการถ่ายทอดความเสี่ยงมะเร็ง กลุ่มอาการสำคัญ และความต่างของการตรวจยีนในผู้ป่วยกับก้อนมะเร็ง พร้อมเชื่อมสู่การคัดกรองครอบครัวและการเลือกยา

กลุ่มอาการมะเร็งทางพันธุกรรมคืออะไร

กลุ่มอาการมะเร็งทางพันธุกรรม (Hereditary cancer syndromes) คือภาวะที่บุคคลมีความแปรผันของยีนซึ่งเพิ่มโอกาสเกิดมะเร็ง และสามารถถ่ายทอดความเสี่ยงนั้นให้ลูกได้ กลุ่มอาการเหล่านี้อาจทำให้เกิดมะเร็งอายุน้อย มะเร็งหลายตำแหน่ง หรือมะเร็งชนิดที่สัมพันธ์กันในครอบครัว

สิ่งที่ถ่ายทอดไม่ใช่ก้อนมะเร็ง แต่คือ ความโน้มเอียงทางพันธุกรรมต่อการเกิดมะเร็ง ผู้มียีนเสี่ยงจึงไม่ได้หมายความว่าจะต้องเป็นมะเร็งทุกคน เพราะความเสี่ยงขึ้นกับยีน ชนิดความแปรผัน อายุ และปัจจัยอื่นร่วมด้วย

💡 จำง่าย: รับช่วง “ความเสี่ยง” ไม่ใช่รับช่วง “ตัวมะเร็ง”

มะเร็งทุกชนิดเกี่ยวกับยีน แต่ไม่ใช่ทุกชนิดถ่ายทอดทางพันธุกรรม

มะเร็งเกิดจากการเปลี่ยนแปลงที่รบกวนการควบคุมการแบ่งเซลล์ การซ่อมแซม DNA หรือการตายของเซลล์ อย่างไรก็ตาม การเปลี่ยนแปลงของยีนในเซลล์มะเร็งจำนวนมากเกิดขึ้นภายหลังในชีวิต ไม่ได้เป็นความแปรผันที่รับมาจากพ่อแม่

จึงต้องแยกความแปรผันในสายสืบพันธุ์ (Germline variant) ออกจากความแปรผันในเซลล์ร่างกาย (Somatic variant) ให้ชัดเจน

ประเด็น	Germline variant	Somatic variant
ที่มา	อาจรับจากพ่อแม่ หรือเกิดใหม่ในระยะต้นของพัฒนาการ	เกิดในเซลล์ร่างกายระหว่างชีวิต
ตำแหน่งที่พบ	โดยทั่วไปพบในหลายเนื้อเยื่อทั่วร่างกาย	พบเฉพาะเซลล์หรือเนื้อเยื่อบางกลุ่ม
ถ่ายทอดให้ลูก	อาจถ่ายทอดได้เมื่ออยู่ในสายสืบพันธุ์	โดยทั่วไปไม่ถ่ายทอดให้ลูก
เป้าหมายการตรวจ	ประเมินความเสี่ยงของผู้ป่วยและครอบครัว	ประเมินลักษณะก้อนมะเร็งและโอกาสเลือกการรักษา
ข้อควรระวัง	ผลต้องแปลร่วมกับประวัติและชนิดความแปรผัน	พบยีนผิดปกติในก้อนมะเร็งไม่ได้ยืนยันว่าเป็น germline

การพบยีนผิดปกติในก้อนมะเร็งไม่เท่ากับยืนยันมะเร็งพันธุกรรม หากผลตรวจหรือประวัติชวนสงสัย ต้องประเมินการตรวจ germline เพิ่ม ไม่ควรสรุปจากผลก้อนมะเร็งเพียงอย่างเดียว

ทำไมรับยีนผิดปกติมาเพียงหนึ่งชุดจึงเพิ่มความเสี่ยงได้

ยีนกดการเกิดเนื้องอกและแนวคิด Two-hit

ยีนกดการเกิดเนื้องอก (Tumor suppressor gene) ทำหน้าที่ควบคุมการเติบโตหรือรักษาความปลอดภัยของเซลล์ ยีนในกลุ่มนี้บางชนิดสัมพันธ์กับสมมติฐานการเสียหน้าที่สองครั้ง (Two-hit hypothesis)

ผู้ที่รับความแปรผันก่อโรคมาหนึ่งชุดอาจมี “hit แรก” อยู่แล้ว ต่อมาเซลล์บางเซลล์สูญเสียหน้าที่ของยีนอีกชุด จึงเกิดความผิดปกติที่เอื้อต่อมะเร็งมากขึ้น ทั้งนี้ไม่ใช่ทุกยีนหรือทุกกลุ่มอาการจะทำงานตามแบบจำลองนี้อย่างตรงไปตรงมา

💡 จำง่าย: ในระดับครอบครัว ความเสี่ยงอาจถ่ายทอดแบบเด่น แต่ในระดับเซลล์ ยีนกดเนื้องอกบางชนิดต้องเสียหน้าที่ทั้งสองชุด

ไม่ใช่ทุกยีนเสี่ยงมะเร็งเป็นยีนกดเนื้องอก

ยีนก่อมะเร็ง (Oncogene) สามารถส่งเสริมการเติบโตของเซลล์เมื่อถูกกระตุ้นผิดปกติ ต่างจากยีนกดเนื้องอกที่มักเกิดปัญหาจากการสูญเสียหน้าที่

ดังนั้น อย่าใช้ Two-hit อธิบายมะเร็งพันธุกรรมทุกชนิด การเข้าใจชนิดของยีนช่วยให้เชื่อมจากพันธุกรรมไปสู่กลไกโรคได้ถูกต้อง

รูปแบบการถ่ายทอดที่ต้องรู้

กลุ่มอาการสำคัญจำนวนมากถ่ายทอดแบบยีนเด่นบนออโตโซม (Autosomal dominant) หากพ่อหรือแม่มีความแปรผันก่อโรคหนึ่งชุด ลูกแต่ละคนมีโอกาสรับความแปรผันนั้นประมาณ 50% ต่อการตั้งครรภ์แต่ละครั้ง ตัวเลขนี้คือโอกาสรับยีน ไม่ใช่โอกาสเกิดมะเร็ง 50% เสมอไป

ข้อยกเว้นสำคัญคือ MUTYH-associated polyposis ซึ่งโดยทั่วไปเกิดจากความแปรผันก่อโรคของ MUTYH ทั้งสองชุดและถ่ายทอดแบบยีนด้อยบนออโตโซม (Autosomal recessive) หากพ่อแม่เป็นพาหะคนละหนึ่งชุด ลูกแต่ละคนมีโอกาสรับความแปรผันทั้งสองชุด 25%

รูปแบบ	ตัวอย่าง	ใจความสำคัญ
Autosomal dominant	BRCA-associated syndrome, Lynch syndrome, Li–Fraumeni syndrome, APC-associated FAP	รับความแปรผันก่อโรคหนึ่งชุดก็เพิ่มความเสี่ยงได้
Autosomal recessive	MUTYH-associated polyposis	กลุ่มอาการโดยทั่วไปสัมพันธ์กับความแปรผันก่อโรคทั้งสองชุด
เกิดใหม่	พบได้ในกลุ่มอาการบางชนิด	ไม่มีประวัติครอบครัวก็ยังเป็นมะเร็งพันธุกรรมได้

กลุ่มอาการสำคัญที่ควรรู้

ตารางนี้เป็นแผนที่สำหรับทบทวน ไม่ใช่รายชื่อมะเร็งที่สัมพันธ์กับแต่ละยีนทั้งหมด ความเสี่ยงและแผนติดตามจริงต้องประเมินเป็นรายบุคคล

กลุ่มอาการ	ยีนสำคัญ	กลไกหลัก	มะเร็งหรือจุดสังเกตเด่น
BRCA-associated hereditary cancer syndrome	BRCA1, BRCA2	ซ่อมแซม DNA แบบ homologous recombination	เต้านม รังไข่ และมะเร็งอื่นตามยีน เช่น ตับอ่อนและต่อมลูกหมาก
Lynch syndrome	MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 และการลบบางชนิดของ EPCAM	ระบบ mismatch repair บกพร่อง	ลำไส้ใหญ่และเยื่อบุโพรงมดลูกเด่น
Li–Fraumeni syndrome	TP53	การตอบสนองต่อ DNA damage และการควบคุมเซลล์	มะเร็งหลายชนิด อายุน้อย เช่น sarcoma เต้านม สมอง และต่อมหมวกไตชั้นนอก
Familial adenomatous polyposis หรือ FAP	APC	การควบคุมเส้นทาง Wnt ผิดปกติ	ติ่งเนื้อชนิด adenoma จำนวนมากและความเสี่ยงมะเร็งลำไส้ใหญ่สูง
MUTYH-associated polyposis หรือ MAP	MUTYH ทั้งสองชุด	ซ่อมแซม DNA แบบ base excision repair	ติ่งเนื้อลำไส้และมะเร็งลำไส้ใหญ่

BRCA1 และ BRCA2: ซ่อม DNA เสีย เชื่อมสู่การเลือกยา

BRCA1 และ BRCA2 เกี่ยวข้องกับการซ่อมแซม DNA ที่แตกทั้งสองสายผ่านกระบวนการโฮโมโลกัสรีคอมบิเนชัน (Homologous recombination) เมื่อระบบนี้บกพร่อง เซลล์อาจมีความไม่เสถียรของสารพันธุกรรมและเพิ่มโอกาสเกิดมะเร็ง

กลุ่มอาการนี้ไม่ได้จำกัดอยู่เฉพาะผู้หญิง ผู้ชายที่มีความแปรผันก่อโรคก็อาจมีความเสี่ยงมะเร็งบางชนิดเพิ่มขึ้นได้ โดยชนิดและระดับความเสี่ยงแตกต่างกันระหว่าง BRCA1 กับ BRCA2

เชื่อมกับ Precision oncology

การรักษามะเร็งแบบแม่นยำ (Precision oncology) ใช้ข้อมูลชีววิทยาของก้อนมะเร็งร่วมกับข้อมูลผู้ป่วยเพื่อช่วยเลือกการรักษา ความผิดปกติของ BRCA เป็นหนึ่งในข้อมูลที่อาจใช้ประเมินความเหมาะสมของยายับยั้ง PARP (PARP inhibitors) ในมะเร็งบางบริบท

แนวคิดที่เกี่ยวข้องคือการตายจากความบกพร่องร่วมกัน (Synthetic lethality) กล่าวคือ เมื่อเซลล์มีความบกพร่องของระบบซ่อม DNA อยู่แล้ว การรบกวนระบบที่เซลล์พึ่งพาเพิ่มเติมอาจทำให้เซลล์มะเร็งอยู่รอดได้ยากขึ้น

พบ BRCA ไม่ได้แปลว่าต้องได้รับ PARP inhibitor ทุกคน ต้องตรวจชนิดมะเร็ง ระยะโรค ยาที่เคยได้รับ ชนิดผลตรวจ และข้อบ่งใช้ของยา หากจะระบุสูตรยาหรือเกณฑ์ใช้เฉพาะโรค ควรตรวจสอบเพิ่มจากแนวทางและฉลากยาปัจจุบัน

Lynch syndrome: ระบบตรวจคำผิดของ DNA เสีย

ระบบซ่อมความไม่เข้าคู่ของ DNA (Mismatch repair; MMR) ช่วยแก้ข้อผิดพลาดหลังการจำลอง DNA เช่น การจับคู่เบสผิด เมื่อระบบนี้บกพร่องจะเรียกว่า dMMR และอาจเกิดความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลต์ระดับสูง (Microsatellite instability-high; MSI-H)

Lynch syndrome สัมพันธ์กับความแปรผันก่อโรคใน MLH1, MSH2, MSH6 หรือ PMS2 รวมถึงการลบบางชนิดของ EPCAM ซึ่งอาจทำให้ MSH2 ถูกปิดการทำงาน EPCAM จึงไม่ได้เป็นยีนซ่อม DNA โดยตรงเหมือนยีน MMR สี่ตัวแรก

ต่างจาก FAP อย่างไร

Lynch syndrome เด่นเรื่องความบกพร่องของระบบซ่อม DNA และความเสี่ยงมะเร็งลำไส้ใหญ่กับเยื่อบุโพรงมดลูก ส่วน FAP เด่นเรื่องติ่งเนื้อ adenoma จำนวนมากจากความผิดปกติของ APC

คำว่า “nonpolyposis” ที่เคยใช้เรียก Lynch ไม่ได้หมายความว่าผู้ป่วยไม่มีติ่งเนื้อเลย แต่หมายถึงไม่ได้มีลักษณะ polyposis จำนวนมากเป็นจุดเด่นแบบ FAP

dMMR/MSI-H ไม่ได้ยืนยัน Lynch เสมอไป

ก้อนมะเร็งที่ตรวจพบ dMMR หรือ MSI-H อาจเกิดจากกลไกที่ไม่ได้ถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้เช่นกัน ดังนั้น dMMR/MSI-H เป็นเบาะแส ไม่ใช่คำยืนยัน Lynch ต้องตรวจต่อและแปลร่วมกับประวัติผู้ป่วยและครอบครัว

ในเชิงเภสัชกรรม dMMR/MSI-H อาจช่วยประเมินการใช้ยาภูมิคุ้มกันบำบัดกลุ่มยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน (Immune checkpoint inhibitors) เช่น pembrolizumab ในข้อบ่งใช้ที่เหมาะสม แต่ไม่ใช่คำสั่งให้ใช้ยาอัตโนมัติกับมะเร็งทุกระยะ

Li–Fraumeni syndrome: เสียผู้ควบคุมความปลอดภัยของเซลล์

TP53 สร้างโปรตีน p53 ซึ่งเกี่ยวข้องกับการตอบสนองต่อ DNA damage การหยุดวงจรเซลล์ และการตายของเซลล์แบบเป็นโปรแกรม (Apoptosis) ความแปรผันก่อโรคใน germline ของ TP53 สามารถสัมพันธ์กับ Li–Fraumeni syndrome

จุดสังเกตคือมะเร็งหลายชนิดและอายุน้อย เช่น มะเร็งเนื้อเยื่ออ่อนหรือกระดูก มะเร็งเต้านม มะเร็งสมอง และมะเร็งต่อมหมวกไตชั้นนอก อย่างไรก็ตาม การพบ TP53 ในก้อนมะเร็งเพียงอย่างเดียวไม่ได้ยืนยันกลุ่มอาการนี้

💡 จำง่าย: TP53 คุมการตอบสนองเมื่อ DNA เสีย จึงสัมพันธ์กับมะเร็งได้หลายอวัยวะ

FAP กับ MUTYH-associated polyposis: อาการคล้าย แต่ถ่ายทอดต่าง

FAP สัมพันธ์กับ APC และถ่ายทอดแบบ autosomal dominant ขณะที่ MAP สัมพันธ์กับ MUTYH ทั้งสองชุดและถ่ายทอดแบบ autosomal recessive ทั้งสองภาวะอาจทำให้พบติ่งเนื้อลำไส้และเพิ่มความเสี่ยงมะเร็งลำไส้ใหญ่ แต่ไม่ควรสรุปยีนจากจำนวนติ่งเนื้อเพียงอย่างเดียว

ประเด็น	FAP	MAP
ยีน	APC	MUTYH
ระบบที่เกี่ยวข้อง	การควบคุม Wnt signaling	Base excision repair
การถ่ายทอดโดยทั่วไป	Autosomal dominant	Autosomal recessive
จุดที่ออกสอบได้บ่อย	หนึ่งชุดเพิ่มความเสี่ยง และเด่นเรื่อง polyposis	ต้องแยกความผิดปกติทั้งสองชุดจากการเป็นพาหะหนึ่งชุด

ชื่อกลุ่มอาการคล้ายกัน ไม่ได้แปลว่ารูปแบบถ่ายทอดเหมือนกัน

เมื่อใดควรสงสัยมะเร็งพันธุกรรม

ประวัติที่ชวนสงสัยควรนำไปสู่การประเมินทางพันธุศาสตร์ ไม่ใช่ใช้เป็นคำวินิจฉัยด้วยตัวเอง โดยต้องยืนยันชนิดมะเร็งและอายุที่วินิจฉัยเท่าที่ทำได้

มะเร็งเกิดอายุน้อยกว่าที่พบทั่วไป
บุคคลเดียวมีมะเร็งปฐมภูมิหลายชนิดหรือหลายตำแหน่ง
ญาติหลายคนมีมะเร็งชนิดเดียวกันหรือชนิดที่สัมพันธ์กับกลุ่มอาการเดียวกัน
พบลักษณะเฉพาะ เช่น ติ่งเนื้อลำไส้จำนวนมาก
ครอบครัวมีความแปรผันก่อโรคที่ทราบแล้ว
ผลตรวจก้อนมะเร็งชวนสงสัยความผิดปกติที่อาจเป็น germline

ไม่มีประวัติครอบครัวไม่ได้ตัดมะเร็งพันธุกรรมออก เพราะอาจเกิดความแปรผันใหม่ ครอบครัวมีสมาชิกน้อย ข้อมูลไม่ครบ หรือผู้รับยีนบางคนยังไม่เกิดมะเร็ง

การตรวจพันธุกรรม: ผลบวก ผลลบ และ VUS ต่างกันอย่างไร

การตรวจ germline ควรมีการให้คำปรึกษาทางพันธุศาสตร์ (Genetic counseling) เพื่ออธิบายวัตถุประสงค์ ผลที่อาจพบ ข้อจำกัด และผลกระทบต่อผู้ป่วยกับครอบครัว เมื่อทำได้ การเริ่มตรวจจากสมาชิกที่เป็นมะเร็งและมีประวัติเข้าได้มักช่วยให้ตีความผลของครอบครัวได้ชัดขึ้น

ผลตรวจ	ความหมาย	การตีความ
Pathogenic หรือ likely pathogenic variant	มีหลักฐานว่าความแปรผันก่อโรคหรือมีแนวโน้มก่อโรค	ใช้วางแผนดูแลตามยีนและบริบทผู้ป่วย
Variant of uncertain significance หรือ VUS	ยังไม่ทราบแน่ชัดว่าสัมพันธ์กับโรคหรือไม่	ไม่ถือเป็นผลบวกที่ยืนยันความเสี่ยง
ผลลบเมื่อครอบครัวมียีนก่อโรคที่ทราบแล้ว	ไม่พบความแปรผันเฉพาะที่ตรวจหา	ช่วยประเมินว่าไม่ได้รับความแปรผันนั้น
ผลลบเมื่อยังไม่ทราบยีนของครอบครัว	ไม่พบความแปรผันตามขอบเขตการตรวจ	อาจยังไม่อธิบายประวัติครอบครัวทั้งหมด

VUS ไม่ใช่หลักฐานยืนยันให้ผ่าตัดป้องกัน การดูแลต้องอิงประวัติและหลักฐานที่ยืนยันได้ ไม่ใช้ VUS เพียงอย่างเดียวตัดสินใจที่เปลี่ยนชีวิตผู้ป่วย

Cascade testing คืออะไร

การตรวจต่อในญาติ (Cascade testing) คือการประเมินสมาชิกครอบครัวหลังพบความแปรผันก่อโรคที่ยืนยันแล้วในคนหนึ่ง โดยมักตรวจหาความแปรผันเฉพาะของครอบครัว เพื่อระบุผู้ที่ควรได้รับแผนคัดกรองหรือป้องกันที่เหมาะสม

บทบาทเภสัชกรใน Precision Med

เภสัชกรช่วยเชื่อมผลตรวจเข้ากับการใช้ยาอย่างปลอดภัย แต่ต้องแยกสามคำถามออกจากกัน คือผู้ป่วยมีความเสี่ยงทางพันธุกรรมหรือไม่ ก้อนมะเร็งมี biomarker อะไร และผู้ป่วยเข้าเกณฑ์ใช้ยาตัวใดจริง

ตรวจว่าผลเป็น germline หรือ somatic และเป็น pathogenic variant หรือ VUS
ตรวจข้อบ่งใช้ยาตามชนิดมะเร็ง ระยะโรค biomarker และประวัติการรักษา
ประเมินขนาดยา ปฏิกิริยาระหว่างยา การทำงานของไตและตับ และอาการไม่พึงประสงค์
อธิบายว่าผลตรวจอาจมีความหมายต่อครอบครัว และประสานการให้คำปรึกษาทางพันธุศาสตร์
หากข้อมูลเกณฑ์ใช้ยา แผนคัดกรอง หรืออายุเริ่มติดตามไม่ชัดเจน ควรตรวจสอบเพิ่มจากแนวทางเฉพาะกลุ่มอาการ

💡 จำง่าย: ยีนเสี่ยงบอกเรื่อง “ผู้ป่วยและครอบครัว” ส่วน biomarker ของก้อนมะเร็งช่วยตอบเรื่อง “การรักษา”

สรุปท้ายบท

มะเร็งพันธุกรรม คือการถ่ายทอดความโน้มเอียงต่อมะเร็ง ไม่ใช่ถ่ายทอดก้อนมะเร็ง และรับยีนเสี่ยงไม่ได้แปลว่าจะเป็นมะเร็งแน่นอน
Germline กับ somatic ต่างกัน การพบยีนในก้อนมะเร็งไม่ยืนยันว่าความผิดปกตินั้นถ่ายทอดได้
จำคู่สำคัญ: BRCA1/2–ซ่อม DNA, Lynch–MMR, Li–Fraumeni–TP53, FAP–APC และ MAP–MUTYH
กลุ่มอาการส่วนใหญ่ในตารางถ่ายทอดแบบ autosomal dominant แต่ MAP โดยทั่วไปเป็น autosomal recessive
dMMR/MSI-H ไม่ยืนยัน Lynch และ VUS ไม่ใช่ผลบวกที่ใช้ตัดสินใจรักษาหรือผ่าตัดป้องกันด้วยตัวมันเอง
Precision oncology ต้องใช้ผลยีนร่วมกับชนิดมะเร็ง ระยะโรค ประวัติการรักษา และข้อบ่งใช้ยา ไม่เลือกยาจากชื่อยีนอย่างเดียว